GIST-(Gastrointestinal Stromal Tumor)

Cosa sono i GIST?

I GIST sono:

• lesioni mesenchimali ad insorgenza nel tratto gastroenterico
• caratterizzati da morfologia a cellule fusate, epitelioidi o miste
• caratterizzati dalla positività immunoistochimica per KIT (CD117) e/o DOG1 in circa il 95% dei casi

Sono i tumori mesenchimali più comuni del tratto gastrointestinale.

Rappresentano da 0,1 al 3% di tutte le neoplasie gastrointestinali.

Circa il 30% dei GIST sono maligni.

Dove si localizzano?

Sono presenti in tutto il tratto gastrointestinale. 

• Stomaco (50%);
• Piccolo intestino (25%);
• Esofago (<5%);
• Retto (5%);
• Localizzazioni extra-intestinali (<5%)

In sede extra-gastrointestinale, si verificano più comunemente nell’omento, nel mesentere o nel retroperitoneo.

EPIDEMIOLOGIA

I GIST possono verificarsi a qualsiasi età.

Nella gran parte dei casi vengono diagnosticati tra 50-60 anni di età

Incidenza annuale è di 1,5 casi/ 100.000/anno.

Sfortunatamente, l’incidenza mondiale dei GIST non è nota, data la disomogeneità degli studi basati sulla popolazione. 

I GIST si verificano in modo abbastanza uguale tra maschi e femmine.

EZIOLOGIA

Derivano dalla stessa linea delle cellule interstiziali di Cajal,ma non è ancora chiaro se derivino da queste stesse cellule o dai loro precursori.

Mutazioni mutuamente esclusive del KIT (CD 117) o del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine alfa (PDGFRA) hanno dimostrato di portare all’attivazione dei loro recettori codificati per la tirosin-chinasi causando l’attivazione in circa l’85% dei casi sporadici di GIST.Questa attivazione porta all’iperplasia e quindi alla neoplasia. 

Oltre ad essere responsabili della maggior parte dei casi sporadici più comuni di GIST, le mutazioni KIT e PDGFRA possono anche essere ereditate, portando ai GIST familiari (molto rari).I GIST senza mutazioni cKIT o PDGFRA sono noti collettivamente come wild-type.

FISIOPATOLOGIA

I tumori stromali gastrointestinali sono tipicamente (70%) tumori benigni.

I geni che controllano l’espressione della tirosin-chinasi subiscono una mutazione che porta alla crescita neoplastica che coinvolge le cellule interstiziali di Cajal. 

Per i GIST maligni, la diffusione linfatica è estremamente rara.

I GIST si diffondono più comunemente per via ematogena (più comunemente al fegato) o al peritoneo.

ASPETTO MACROSCOPICO

-hanno dimensioni variabili che possono arrivare a 20cm;

-frequentemente la mucosa si presenta ulcerata;

-spesso, in quelli di dimensioni maggiori, si possono trovare aree di degenerazione centrale, con possibile formazione di cisti;

-appaiono come noduli tondi a margini arrotondati e netti;

-hanno un aspetto giallastro;

-hanno aspetto solido;

-si localizzano sono sotto la mucosa;

ISTOPATOLOGIA

La diagnosi istopatologica di GIST deve includere:

• l’indice mitotico
• le dimensioni
• deve essere chiaramente correlata con la sede anatomica
• la definizione dell’integrità della capsula tumorale

CLINICA

GIST possono presentarsi in diversi modi:

Sanguinamento gastrointestinale (può presentarsi come sanguinamento acuto con melena o ematochezia, o come sanguinamento cronico con anemia associata e relative sequele).

Segni e sintomi di un effetto massa (dolore o fastidio addominale, sazietà precoce, distensione addominale o massa palpabile)

In un ulteriore 15-30% dei casi, i GIST si trovano incidentalmente durante un intervento chirurgico, endoscopia, imaging o autopsia.

L’aggressività clinica si estrinseca prevalentemente sotto forma di disseminazione peritoneale e/o di metastatizzazione epatica.

In casi rari, i GIST si presentano come forme sindromiche:

• Sindrome di Carney(GIST, condromi polmonari e paragangliomi extrasurrenali)
• Sindrome di Carney-Stratakis ( GIST e paragangliomi)
• Sindrome Neurofibromatosi di tipo l

Quando troviamo GIST multipli o in un giovane, sempre indagare negli altri distretti.

DIAGNOSI

Anamnesi ed esame obiettivo (punto di partenza per il work-up diagnostico) 

TC con mezzo di contrasto mediante contrasto orale ed endovenoso (IV) è la modalità preferita per la valutazione. 

RM-nei pazienti a rischio all’esposizione alle radiazioni o incapaci di ricevere contrasto iodato

L’endoscopia è il metodo di valutazione preferito per i pazienti che presentano sanguinamento gastrointestinale. 

L’ecografia endoscopica (EUS) ha dimostrato di essere uno strumento importante per aiutare a differenziare i GIST da altri lesioni subepiteliali (SEL). 

La diagnosi definitiva dei GIST si basa sulle caratteristiche patologiche del campione di tessuto e comprende sia le caratteristiche morfologiche che immunoistochimiche.

BIOPSIA si o no?

Il campione di tumore utilizzato per la patologia può essere ottenuto tramite biopsia o dopo resezione chirurgica. 

Per i tumori che appaiono facilmente resecabili e nei quali non è richiesta una terapia preoperatoria, potrebbe non essere necessario ottenere una biopsia tissutale preoperatoria e il pezzo chirurgico può essere utilizzato per confermare la diagnosi di GIST. In questo modo, in questi tumori friabili, verrà eliminato il rischio di disseminazione del tumore o sanguinamento con la biopsia. 

Nei casi in cui è necessaria la biopsia per fare la diagnosi e/o per pianificare la terapia preoperatoria per tumori non facilmente resecabili, la scelta del metodo bioptico è EUS con agoaspirato (FNA).

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Nei pazienti che si presentano con emorragia gastrointestinale o anemia, le diagnosi differenziali comprendono:

• altre neoplasie del tratto digerente
• sanguinamento diverticolare
• lesioni vascolari
• malattia infiammatoria intestinale
• ulcera peptica
• gastrite o esofagite 

Nei pazienti la cui presentazione è coerente con gli effetti di massa di un tumore avanzato, le diagnosi differenziali includerebbero altre cause di malignità intraaddominale. 

Nei pazienti che presentano lesioni di massa subepiteliali all’endoscopia, la diagnosi differenziale includerebbe:

• leiomiomi
• leiomiosarcomi
• schwannomi
• lipomi
• melanomi

TRATTAMENTO

Il trattamento dei GIST dipende in gran parte dall’estensione della malattia

PRINCIPI DI TRATTAMENTO:

1. rimozione in endoscopia;

2. rimozione chirurgica;

3. valutazione della mutazione;

4. farmaci anti-tirosinchinasici;

GIST inferiori a 2 cm–possibile monitorizzazione con EUS o esportazione endoscopica

Per la malattia localizzata resecabile superiore a 2 cm—la resezione chirurgica rimane il trattamento di scelta.

Se la malattia è localmente avanzata, in cui si ritiene che la resezione chirurgica completa non sia ottenibile o possa portare a rottura e disseminazione—imatinib preoperatorio per ridurre il carico tumorale prima della resezione.

Malattia non resecabile o metastatica— trattare i pazienti con inibitori della tirosin-chinasi.

TRATTAMENTO CHIRURGICO

La resezione chirurgica trattamento di scelta per i GIST facilmente resecabili >2 cm. 

L’obiettivo della chirurgia è ottenere una resezione completa (R0) con margini grossolanamente negativi senza rottura della pseudocapsula del tumore.

Per GIST <5 cm, la chirurgia laparoscopica è una modalità chirurgica sicura ed efficace per la resezione del tumore.

Per i GIST >5cm più si raccomanda la chirurgia a cielo aperto per ridurre il rischio di perforazione della pseudocapsula e la successiva disseminazione all’addome con conseguente aumento del rischio di recidiva.

Data la rarità delle metastasi linfonodali, la linfoadenectomia non è necessaria. 

I principali rischi coinvolti nella resezione del GIST sono la perforazione della pseudocapsula, che porta a un peggioramento della prognosi e al sanguinamento.

Per i pazienti con malattia localmente avanzata, deve essere presa in considerazione la terapia neoadiuvante con imatinib prima della resezione del tumore.

TERAPIA MEDICA

Imatinib è raccomandato come trattamento standard per i pazienti con GIST metastatico, ricorrente o non resecabile.

Il ciclo tipico di imatinib per la terapia primaria è di 400 mg di imatinib al giorno

Per i pazienti che dimostrano il fallimento della terapia con imatinib, terapia di seconda linea comprende il sunitinib. 

L’agente di terza linea per la terapia medica del GIST è regorafenib.

Quando la risposta terapeutica è considerato buona?

In generale, una diminuzione maggiore del 10% delle dimensioni del tumore o una diminuzione maggiore del 15% della densità del tumore è associata a una buona risposta terapeutica.

PROGNOSI

I fattori che influiscono nella prognosi dei GIST sono:

• la rottura della capsula tumorale
• il sanguinamento della lesione
• indice mitotico (indice basso, prognosi migliore)
• diametro tumorale (piccolo diametro, prognosi migliore)
• la sede (E’ dimostrato che, a parità di dimensioni ed indice mitotico, la sede gastrica presenti un rischio inferiore di recidiva rispetto al piccolo intestino). I più aggressivi sono quelli localizzati nell’intestino tenue.
• stato mutazionale (Le mutazioni dell’esone 9 e 17 sono le più clinicamente significative, data la loro ridotta sensibilità e resistenza, rispettivamente, agli inibitori della tirosin-chinasi).