PERIOPERATORIO-gestione degli antagonisti della vitamina K

Dopo la somministrazione orale con una biodisponibilità vicina al 100%, gli antagonisti della vitamina K (AVK) esercitano i loro effetti attraverso l’inibizione dell’enzima epossido reduttasi. Quest’ultimo è necessario per riciclare la vitamina K ossidata allo stato ridotto, che è un cofattore essenziale nella produzione epatica dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X.

Inoltre, la vitamina K è essenziale nella produzione epatica degli anticoagulanti proteici C e S.

A causa di questo meccanismo d’azione indiretto degli VKA, sono necessari diversi giorni per raggiungere l’insorgenza e la scomparsa.

La somministrazione di vitamina K può accelerare la sintesi di nuovi fattori della coagulazione II, VII, IX e X.

Gli aspetti farmacologici specifici degli AVK hanno implicazioni rilevanti per la gestione perioperatoria. L’emivita è farmaco-specifica e va da circa 36 ore per warfarin e acenocumarolo ad almeno 72 ore per il fenprocumone.

Gli VKA hanno un elevato legame proteico ma potrebbero essere facilmente sostituiti da altri farmaci altamente legati alle proteine.

Inoltre vengono quasi interamente metabolizzati nel fegato, il che li espone a una degradazione modificata con polimorfismo genetico e interazioni farmacologiche.

Potrebbero verificarsi ulteriori interazioni con l’assunzione di cibo. Tutti questi fattori determinano un’emivita e effetti farmacologici degli VKA altamente variabili nella pratica clinica.

Chirurgia non cardiaca

Nei pazienti in terapia anticoagulante cronica, gli AVK vengono generalmente interrotti da 3 a 5 giorni prima di procedure chirurgiche o invasive per consentire la dissipazione del loro effetto anticoagulante. La terapia con AVK viene successivamente ripresa entro 24 ore dall’intervento.

Si raccomandano test di laboratorio preoperatori per il recupero della funzione della coagulazione mediante il tempo di protrombina (PT) o il rapporto internazionale normalizzato (INR) a causa delle ampie variazioni interindividuali nel recupero dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K.

Il valore della terapia ponte pre e postoperatoria nei pazienti a basso rischio è stato messo in discussione in studi recenti. La terapia ponte non diminuisce il rischio tromboembolico perioperatorio e potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento perioperatorio.

Chirurgia cardiaca

Raccomandazioni simili a quelle delineate per la chirurgia non cardiaca sono valide per la chirurgia cardiaca. Secondo le recenti linee guida europee e statunitensi sulla gestione del sangue dei pazienti in cardiochirurgia, gli AVK vengono sospesi da 3 a 5 giorni prima dell’intervento.

Il test INR deve essere eseguito prima dell’intervento chirurgico mirando a un INR <1,5. La sicurezza e l’efficacia della terapia ponte perioperatoria in cardiochirurgia sono scarsamente definite [11,17]. Secondo le linee guida statunitensi, è possibile utilizzare sia l’eparina non frazionata che le eparine a basso peso molecolare (LMWH), mentre nelle linee guida europee sono preferite le LMWH.

Il rischio trombotico individuale è il principale determinante se effettuare o meno un ponte prima dell’intervento cardiaco.

Anestesia locoregionale

Nei pazienti programmati per l’anestesia locoregionale si raccomanda la tempestiva interruzione della terapia con AVK da 3 a 5 giorni prima dell’intervento.

Il PT o l’INR devono rientrare nell’intervallo normale prima dell’inizio dell’anestesia neuroassiale o dei blocchi dei nervi periferici profondi.

Inoltre, la rimozione dei cateteri neuroassiali a permanenza non è generalmente raccomandata quando l’INR è >1,5. Secondo alcune opinioni di esperti, la rimozione dei cateteri neuroassiali potrebbe essere eseguita con cautela quando l’INR è compreso tra 1,5 e 3. In tali casi, lo stato neurologico deve essere valutato attentamente e regolarmente fino a quando l’INR non si è normalizzato (ad esempio, <1,5). In caso di INR > 3,0 e concomitanti cateteri neuroassiali o perineurali profondi a permanenza, gli AVK devono essere sospesi o almeno ridotti fino a quando l’INR non è sceso.

I blocchi nervosi superficiali possono essere eseguiti in pazienti con INR > 1,5 con preoccupazioni minime per la sicurezza.

Briging

L’interruzione perioperatoria degli AVK riduce notevolmente il rischio di sanguinamento durante e dopo un intervento chirurgico maggiore. Tuttavia, i pazienti saranno esposti ad anticoagulanti subterapeutici per circa 10-15 giorni.

Data la comune reazione endogena infiammatoria e protrombotica postoperatoria, tale interruzione perioperatoria solleva la questione se sia giustificato un anticoagulazione ponte pre e post intervento per abbreviare i periodi con anticoagulazione subterapeutica.

Il rischio di eventi trombotici perioperatori può essere suddiviso in quattro principali gruppi patologici:

• valvole cardiache meccaniche
• fibrillazione atriale
• trombofilia con o senza storia di TEV
• rischio di TEV dovuto all’intervento chirurgico

Le valvole meccaniche in posizione mitrale sono sempre considerate ad alto rischio, mentre le valvole aortiche sono divise per tipologia: le vecchie valvole a gabbia o a disco inclinabile sono ad alto rischio, mentre le nuove valvole a doppio lembo sono a basso o medio rischio a seconda di ulteriori fattori di rischio.

Pertanto, il bridging potrebbe non essere assolutamente necessario in tutte le valvole aortiche meccaniche.

I pazienti con deficit di proteina C, proteina S o antitrombina, pazienti con sindrome da antifospolipidi o pazienti con mutazione omozigote del fattore V Leiden o del gene della protrombina sono a rischio molto elevato di eventi tromboembolici (rischio annuale di TEV 10%) ed è raccomandato il bridging perioperatorio .

I pazienti con mutazione eterozigote del fattore V Leiden o del gene della protrombina sono a rischio moderato (rischio annuale di TEV 5-10%), simile alla maggior parte dei pazienti con fibrillazione atriale.

Generalmente il ponte perioperatorio potrebbe non essere necessario.

Test specifici per la trombofilia non sembrano giustificati nella maggior parte dei pazienti perioperatori.

Da notare che il rischio tromboembolico perioperatorio nei pazienti con fibrillazione atriale o storia di TEV potrebbe essere sovrastimato dal 30 all’80% dei medici.

Quest’ultima potrebbe spiegare l’uso eccessivo della terapia ponte nei pazienti a basso rischio di TEV.

Chirurgia urgente

Nei pazienti con recente assunzione di VKA programmati per un intervento chirurgico urgente o d’emergenza, si raccomanda di somministrare vitamina K per accelerare la produzione epatica dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X.

Tuttavia, il ripristino di livelli adeguati di questi fattori della coagulazione mediante somministrazione orale o endovenosa di alte dosi di vitamina K richiede diverse ore.

Se è necessaria un’inversione più rapida, si suggerisce la somministrazione di concentrati del complesso protrombinico a 4 fattori (PCC) alla dose di 20-30 U/kg.

Esiste un evidente rischio di superamento dei livelli dei fattori della coagulazione, soprattutto con dosi elevate di PCC e con fattori della coagulazione con lunga emivita, come la protrombina.

L’uso dei PCC potrebbe quindi essere associato ad un aumento del rischio di tromboembolia.

In alternativa, può essere somministrato il FFP, ma sono necessarie dosi elevate di almeno 15 ml/kg per un rapido recupero dei livelli dei fattori della coagulazione.

La somministrazione di FFP sarebbe associata al rischio di sovraccarico di volume nei pazienti con funzionalità cardiaca compromessa.

Cosa resta da definire?

Si è verificato un allontanamento dal bridging di routine a causa di prove crescenti che suggeriscono che il bridging con eparina conferisce un aumento sia dei sanguinamenti maggiori che degli eventi cardiovascolari senza un’evidente diminuzione degli eventi tromboembolici.

Invece, la decisione di effettuare o meno un ponte dovrebbe essere presa in considerazione in base al profilo di rischio individuale del paziente per la tromboembolia e al rischio interventistico di sanguinamento.

Prove recenti suggeriscono che gli VKA potrebbero non essere interrotti per procedure a basso rischio di sanguinamento.

Interventi come gastroscopia, interventi endovascolari, impianto di dispositivi cardiaci, chirurgia della cataratta, estrazioni dentarie e interventi chirurgici minori come l’artroscopia possono essere eseguiti mentre si continua la terapia con VKA.

Infine, l’interruzione non necessaria degli VKA è stata associata ad un aumento del rischio di ictus entro la prima settimana dalla ripresa. Quest’ultimo potrebbe essere spiegato da una più rapida inibizione della produzione endogena delle proteine anticoagulanti C e S, con conseguente stato ipercoagulante relativo oltre allo stato protrombotico postoperatorio.

Infine, sono necessari studi randomizzati e controllati per stabilire un dosaggio sicuro e ottimale di PCC negli interventi chirurgici d’urgenza o nei pazienti sanguinanti.

Referenze:

Moster, M., Bolliger, D. Perioperative Guidelines on Antiplatelet and Anticoagulant Agents: 2022 Update. Curr Anesthesiol Rep 12, 286–296 (2022). https://doi.org/10.1007/s40140-021-00511-z

Vedi anche: