Definizione
La sindrome di Zollinger-Ellison (ZES)è una patologia caratterizzata da ipergastrinemia, dovuta a un tumore secernente gastrina (gastrinoma), che si localizza solitamente nel pancreas endocrino o nel duodeno e che è responsabile di numerose manifestazioni cliniche, tra cui ulcere peptiche lungo il tratto digerente, alterazioni dell’alvo, pirosi, sindrome da malassorbimento e melena.
La triade caratteristica è composta da:
- secrezione acida gastrica molto elevata;
- malattia ulcerosa peptica;
- neoplasie delle cellule non beta del pancreas e talvolta di altre sedi.
Fisiopatologia
La ZES è causata da un tumore produttore di gastrina (gastrinoma) che produce gastrina in sede ectopica e causa le maggiori complicazioni.
Origina nel pancreas (65%), duodeno (20%), stomaco (5%) o in altra sede (10%).
La gastrina stimola la proliferazione delle cellule perietali gastriche e la produzione di acido cloridrico. La conseguenza è, dunque, lo sviluppo di ulcere peptiche sia gastriche che duodenali, tipicamente resistenti alla terapia medica.
L’ipergastinemia è responsabile di numerose manifestazioni cliniche, tra cui ulcere peptiche lungo il tratto digerente, alterazioni dell’alvo, patologia da reflusso gastroesofageo, sindrome da malassorbimento e melena.
Nell’80% dei casi è sporadica, nel 20% e componente di una neoplasia endocrina multipla (MEN-1).
Si presenta come sovente multifocale e di piccole dimensioni.
Può essere singola o multipla, grossa o piccola, benigna o maligna.
Metà sono maligne ed hanno metastasi ai linfonodi, al fegato è meno frequentemente all’osso.
Genetica
Il 25-30% e parte di un quadro di MEN-1.
Epidemiologia
Non è nota l’incidenza reale della sindrome ma si ritiene che giustifichi lo 0,1-1% delle ulcere peptiche.
Età predominante
40-75 anni.
Sesso predominante
maschi > femmine (3:2).
Segni e sintomi
I sintomi della sindrome di Zollinger-Ellison comprendono:
- Dolore addominale;
- Doloreepigastrico;
- Esofagite da reflusso;
- Vomito e resistente alle normali terapie;
- Diarrea che persiste con il digiuno;
- Malattia ulcerosa peptica;
- Complicanze tipiche della malattia peptica ulcerosa grave (emorragie, perforazioni, ostruzione);
- Segni collegati a una MEN 1 (iperparatiroidismo, ipercalcemia);
- Perdita di peso;
- Epatomegalia in caso di metastasi;
- Steatorrea (meno frequente della diarrea);
Localizzazione
Un gastronoma viene ritrovato nel 90% dei casi all’interno di un triangolo anatomico delimitato:
- in alto dalla giunzione dotto cistico-dotto biliare comune;
- in basso dalla giunzione tra la seconda e terza porzione duodenale;
- medialmente dalla giunzione tra collo e corpo pancreatico.
80% origina dalle isole pancreatiche ed è situato nella testa del pancreas; 10-15% origina dalle cellule G del duodeno.
Fattori di rischio:
- Sindrome MEN 1;
- Storia familiare di malattia ulcerosa peptica;
- Età più di 60 anni;
Reperti endoscopici
- esofagite;
- ulcere duodenale singole o multiple;
Diagnosi differenziale
Gastrinemia elevata con ipoacloridria
- Gastrite atrofica.
- Condizioni iatrogeniche.
- Cancro gastrico.
- Ulcera gastrica.
- Anemia perniciosa.
- Post vagotomia.
- Vitiligine.
Gastrinemia elevata con acidità gastrica normale o elevata
- Iperfunzione o iperplasia delle cellule G antrali.
- Insufficienza renale.
- Ostacolo dello svuotamento gastrico.
- Feocromocitoma.
- Antro ritenuto.
- Artritereumatoide.
- Resezione ileale.
Quando ipotizzare la diagnosi di ZES?
- Ulcera peptica recidivante o refrattaria.
- Ipertrofia gastrica e ulcere.
- Ulcere digiunare ed ileali.
- Recidiva di ulcera dopo un trattamento medico o chirurgico.
- Ulcere e diarrea.
- Calcolosi renale.
- Ipercalcemia.
- Patologia ipofisaria.
- Storia familiare di malattia ulcerosa o tumori endocrini suggestivi di una MEN1.
- Malattia ulceroso-peptica in persone molto giovani o anziane.
Esami di laboratorio
Gastrinemia elevata a digiuno.
Output acido basale (BAO) > 15 mEq/h (>15mmol/h)
Output acido massimale (MAO) > 150 mEq/h (>150 mmol/h)
PH gastrico <2
Aumento della concentrazione di polipeptide pancreatico.
Controllare calcemia, fosfatemia, cortisolemia e prolattinemia.
Reperti patologici
- Gastronoma localizzato nel “triangolo” gastrico (60-70% nella testa del pancreas).
- Il 50% dei tumori è positivo alle colorazioni del VIP, ad ACTH, insulina e neurotensina.
- Il 50% dei casi mostra metastasi multiple a fegato, osso, linfonodi o diffusione ematogenica.
- Ulcera duodenale.
- Ulcera digiunale.
- Ulcera gastrica.
Test speciali
-test di stimolo della secrezione: gastrinemia >200 pg/ml (>200ng/l)
-test di stimolo con infusione di calcio.
Diagnostica per immagini
La diagnostica per immagini viene utilizzata per localizzare il gastrinoma o per valutare eventuali metastasi.
L’imaging può individuare i tumori prima dell’intervento chirurgico.
La TC e la RM rilevano fino a 3 cm di massa ma non sono affidabili se la massa è inferiore a 3 cm.
La scintigrafia del recettore della somatostatina (SRS) è nota per essere più sensibile degli studi di imaging convenzionali, tra cui TC e RM, e ha una maggiore specificità per rilevare il gastrinoma extraepatico. La SRS prevede l’uso di octreotide marcato con indio con una forte affinità per i recettori della somatostatina di tipo 2 espressi sulle cellule del gastrinoma.
La tomografia a emissione di positroni viene utilizzata per valutare le metastasi ad altri organi del corpo.
Le modalità invasive includono un’ecografia endoscopica per valutare più da vicino il pancreas e un’esofagogastroduodenoscopia (EGD) per valutare visivamente eventuali anomalie.
Complicanze
Le principali complicanze sono quelli dell’ulcera peptica (sanguinamento, perforazione).
Circa due terzi dei tumori associati alla sindrome di Zollinger-Ellison sono maligni ed hanno metastasi. Il potenziale cancerogeno è importante, ma di evoluzione lenta.
Secrezione ormonale multipla con sindromi correlate (per esempio sindrome di Cushing e altre).
Trattamento
Il trattamento combina antisecretori e chirurgia.
L’escissione è possibile nel 50% dei casi; in caso contrario, verrà utilizzata la chemioterapia o la gastrectomia totale.
In alcuni casi è sufficiente solo terapia medica.
Trattamento chirurgico in caso di fallimento della terapia medica.
Misure chirurgiche:
Poiché i pazienti con ZES e MEN1 hanno tumori multipli con un tasso di guarigione molto basso, un tumore viene resecato solo se la dimensione è superiore a 2 cm.
L’esplorazione chirurgica è un’opzione nei pazienti con gastrinomi sporadici a causa dell’elevata propensione del tumore a metastatizzare al fegato, ai linfonodi e agli organi distanti.
L’iperparatiroidismo da MEN1 provoca ipercalcemia che può esacerbare i sintomi perché l’ipercalcemia aumenta i livelli di gastrina. Pertanto, la paratiroidectomia subtotale deve precedere la resezione del tumore primario, che può portare a un migliore controllo dei sintomi e può normalizzare i livelli anormali di gastrina.
Terapia medica
La terapia è principalmente mirata alla riduzione della secrezione acida gastrica attraverso inibitori di pompa protonica o antagonisti dei recettori H-2; tuttavia non esiste una terapia specifica.
Farmaci di scelta:
-Omeprazolo all’inizio, seguito da H2-antagonisti (da correggere l’ipercalcemia se causa da iperparatiroidismo). Le dosi giornaliere possono superare quelle massime raccomandate. Iniziare con le dosi elencate e portare alle massime indicate:
-Omeprazolo 80 mg 2 volte al giorno è la dose tipica. I pazienti dovrebbero assumerlo a stomaco vuoto.
Per quei rari pazienti che non possono tollerare gli IPP, un’opzione è un antagonista del recettore H2.
-Cimetidina: iniziare con 300 mg/die fino a 1,25-5 g/die
Aggiustare i dosaggi della cimetidina nei pazienti anziani o con problemi renali. La gonecomastia è segnalata per le dosi elevate (>2,4 g/die) di cimetidina
Farmaci alternativi:
I pazienti con malattia avanzata devono avere cicli interprofessionali per più opzioni non chirurgiche, tra cui la chemioterapia con everolimus, sunitinib, analoghi della somatostatina, interferone, chemioembolizzazione, radioembolizzazione e ablazione con radiofrequenza.
Monitoraggio del paziente
Uno stretto controllo è necessario dopo ogni intervento chirurgico.
Accurata valutazione dei dosaggi in caso di terapia medica.
Analisi della secrezione acida gastrica per l’aggiustamento delle dosi degli H2 -antagonisti.
Prognosi
Sopravvivenza a 5 anni: 62-75%.
Sopravvivenza a 10 anni: 47-53%.
La prognosi migliora con interventi di resezione completa.
In caso di tumore non operabile a causa della presenza di metastasi, sopravvivenza è 43% a 5 anni; 25% a 10 anni.
La metastatizzazione è diminuita dalla diagnosi precoce.
Prevenzione
Screening dei parenti di primo grado dei pazienti con MEN 1.
Condizioni che possono essere associate con sindrome Zollinger-Ellison:
Iperparatiroidismo;
Prolattinoma;
Insulinoma;
Carcinoide;
